摘要:關鍵三期臨床成功!長效RNAi降脂藥物,一年只需兩針!

2019年8月26日,總部位于美國新澤西州的Medicines Company宣布其名為“ORION-11”的一個Inclisirna藥物關鍵三期臨床試驗達到所有主要和次要終點,一年只需兩針就可以降低低密度脂蛋白膽固醇,具有良好的安全性和耐受性,這又是一款基于RNAi技術的寡核苷酸藥(Oligonucleotide-based Drug)。這一結果加速了該公司于今年底前提交新藥上市申請,以獲得監管部門批準的,具體臨床數據將于9月2日在歐洲心臟病學會年會(ESC)上公布。此前寡核苷酸藥主要被應用于罕見病的治療,這一臨床試驗的成功以及未來真正能上市的話,將標志著在治療擁有更多患者的大眾疾病方面,RNAi技術藥物具有巨大的潛力!

Medicines Company宣布將于9月2日上午8點舉行投資者電話會議,計劃在本季度晚些時候發布ORION-9和ORION-10的結果,以上結果預計將于2019年第四季度和2020年第一季度提交美國和歐洲藥物監管機構上市申請,這一消息公布之后該公司的股票就上漲了超過10%。

什么是RNAi技術?

RNA interference (RNAi),即RNA干擾,是在生物體內普遍存在的一種生物學現象,1998年在線蟲被發現,RNAi是指由雙鏈RNA(dsRNA)介導的、由特定酶參與的特異性基因沉默現象,它可在轉錄后水平阻斷基因的表達。2006年諾貝爾生理學或醫學獎授予了RNAi現象發現者——斯坦福大學的Andrew Fire教授和馬薩諸塞大學醫學院的Craig Mello教授。從技術角度有多種實現途徑,作為RNAi治療最常規的是通過化學合成的19nt~23nt 的小片段雙鏈RNA(siRNA)在細胞內與同源互補的mRNA結合,能特異性地降解靶基因的mRNA,從而產生相應的基因功能表型缺失。RNA干擾不僅在基礎科研中得到了廣泛應用,也帶來全新的治療應用。2018年8月10日,Alnylam Pharmaceuticals用于治療hATTR淀粉樣變性的疾病的RNAi藥物Patisiran正式獲得美國FDA批準上市,標志了基于RNAi技術的核酸藥在疾病治療領域的關鍵程碑。

低密度脂蛋白膽固醇及其PCSK9靶點

《中國成人血脂異常防治指南》顯示,中國成人血脂異常總體患病率高達40.4%。人群血清膽固醇水平的升高將導致2010-2030年期間我國心血管病事件約增加920萬。美國有一億多20歲以上的成人總膽固醇水平超過200 mg/dl(正常值<200mg/dl), 近3100萬人總膽固醇水平超過240 mg/dl,69%的美國成人低密度脂蛋白(LDL)膽固醇(俗稱壞膽固醇)水平超過100mg/dl(正常值<100mg/dl),肥胖及高甘油三酯的發生率成倍增加(33%)。
PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶,主要由肝臟產生,PCSK9與肝細胞表面的LDL受體(LDL-R)結合而使LDL-R降解,進而使肝細胞對LDL-C顆粒清除能力下降,則導致血液中LDL水平升高。研究發現,PCSK9功能喪失性突變可以降低LDL-C水平,也顯著降低了心血管事件的風險。相反,PCSK9的功能獲得性突變升高了LDL-C水平和心血管事件的風險。因此,抑制PCSK9是降低LDL膽固醇治療的合理靶點,抗PCSK9藥物迅速成為降脂治療研究的熱點,制藥公司紛紛加入抗PCSK9藥物的研究。目前用于降低LDL-C的汀類藥物,對于嚴重高膽固醇血癥(如家族性高膽固醇血癥)患者及他汀不耐受患者均得不到控制,而針對PCSK9的抗體類藥物面臨著極高的成本或頻繁給藥問題。因此,采用創新的療法來替代他汀類治療或抗體聯合治療成為解決這一大眾化心血管疾病的迫切需求。

圖1. PCSK9靶點及其抗PCSK9治療機制示意圖
(圖片來源:https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/cardiovascular-diseases/news/pcsk9-inhibition-a-game-changer-in-cholesterol-management/mac-20430713)

Inclisirna治療LDL機制與GalNac靶向遞送系統

Medicines Company的Inclisiran是一類siRNA藥物,它直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA互補結合,在體內形成RISC復合物,通過RNAi機制使翻譯PCSK9蛋白的mRNA降解,從而阻止肝臟PCSK9蛋白生成,讓肝臟中更多LDL受體暴露并與血液中的LDL結合,再將其并入肝細胞中將它們從血液中清除。由于該特異性的RISC復合物可以在相對較長的時間內持續發揮作用,因此不需要多次給藥仍可以發揮治療效果。這款基于RNAi的Inclisirna優勢在于患者僅需要每年接受2次皮下注射,就可以控制血液中的膽固醇水平,為患者提供了更加人性化和便捷的治療方案。Inclisiran采用了Alnylam Pharmaceuticals公司開發的肝靶向的GalNAc遞送系統,這次關鍵的三期臨床試驗成功,證明了GalNAc遞送系統在siRNA藥物遞送方面具有很大的應用潛力。

圖2. Inclisirna治療LDL的作用機制示意圖
(圖片來源:Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063)

GalNAc-siRNA是糖類化合物與siRNA形成的共軛物,將N-乙酰化的半乳糖胺(GalNAc)以三價態的方式共價綴合到不同序列的siRNA的正義鏈3′或5’末端,形成多糖-siRNA共軛物。GalNac能夠與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)結合,并且實現siRNA共軛物特異性結合膜蛋白進入胞內。因此,將GalNac綴合在siRNA的末端能夠促使siRNA向肝臟細胞的靶向運送。

圖3. GalNAc-siRNA分子結構與綴合示意圖 【改自Essentials of Glycobiology (2009)】

跟許多藥物遞送系統一樣, GalNac綴合的siRNA候選藥物也可能導致嚴重肝臟毒副作用,那么如何減小這一毒副作用呢?Alnylam Pharmaceuticals研究發現,RNAi藥物在肝細胞內溶酶體內過度富集或用于提高siRNA藥物穩定性的化學修飾不是導致肝毒性的原因,而siRNA藥物的脫靶效應是導致肝毒性的關鍵原因。研究人員利用siRNA和microRNA與mRNA結合的不同機理,在siRNA序列中特意加入了一個無法與任何堿基配對的核苷酸,大幅度降低了它以miRNA的作用方式調節其它mRNA轉錄后的機會,顯著降低了RNAi藥物的肝臟毒性。還發現能阻斷正義鏈負載的RISC活性減輕了肝臟毒性,上述研究結果已發表于Nature子刊。[Maja M. Janas, et al. Nature Communications 9: 723 (2018)]。Alnylam Pharmaceuticals研發發現,這中siRNA設計策略可能將RNAi療法在臨床試驗中因為肝臟毒性的失敗率從30~40%降低到5%左右。

Inclisirna臨床療效

在Medicines Company此次關鍵的三期臨床實驗中,大約1,600名患者被隨機分配接受Inclisiran或安慰劑,參加實驗的患者為動脈粥樣硬化性心血管疾病或具有同級別的高膽固醇水平的患者,或者即便使用最大耐受劑量的他汀類療法,LDL-C水平仍然得不到控制。該試驗主要終點是在接受治療17個月之后,LDL-C水平與基線相比的下降幅度。實驗結果證明,不同角度試驗結果均達到了此次臨床實驗的所有主要終點和次要終點,與之前發布的1期、2期效果相當。Evercore ISI分析師Umer Raffat稱此次 “ORION-11”三期臨床試驗是一個“重要里程碑”,Inclisiran將有望最終成為治療高膽固醇的第一個“疫苗”

2017年4月Medicines Company等單位在《新英格蘭》發布了Inclisiran治療LDL膽固醇升高的高心血管風險患者二期臨床數據 [N Engl J Med 2017; 376:1430-1440]。臨床實驗結果證明,針對升高的LDL膽固醇高心血管風險患者,Inclisiran可降低PCSK9蛋白和LDL膽固醇水平。一針注射PCSK9 的RNA干擾藥物,半年以后受試者的低密度膽固醇水平與基線相比還低47%。除此之外其它致動脈粥樣脂的水平也明顯下降,其中包括脂蛋白下降77%、總膽固醇濃度下降55%、載脂蛋白B下降72%

圖4. 二期臨床:Inclisiran對PCSK9和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平的影響

期待Inclisiran的未來

Medicines Company在2013年從Alnylam Pharmaceuticals公司獲得Inclisiran許可并預付2500萬美元,籌集1.8億美元用于里程碑款。Alnylam表示已經獲得了3000萬美元的里程碑款,如果在美國獲得批準,支付額度將增加2500萬美元。若獲批上市,它將與另外兩種針對PCSK9抑制抗體藥競爭:Amgen的Repatha和Sanofi以及Regeneron的Praluent。

RNAi藥物的療效跟蹤給藥次數無關,其生產成本低于抗體生產,故有望進一步緩解降脂藥的價格壓力。我們非常期待基于RNAi療法早日獲批上市,為全球無數患者提供更佳的療效和治療體驗,希望RNAi在更多大眾疾病中發揮重要潛力!

銳博生物提供siRNA藥物開發和GMP生產服務

圖5. 銳博生物位于廣州開發區的寡核酸原料藥生產基地

銳博生物成立于2004年,專注于核酸藥物(包括siRNA、反義核酸及其它)開發與生產,提供業界領先的一體化核酸藥物CRO和CDMO服務,包括寡核苷酸藥物設計、高通量合成與篩選、先導分子的發現與優化、靶向給藥系統開發、候選藥物的藥效研究、寡核苷酸藥物CMC服務(工藝開發、分析方法開發與驗證、穩定性研究和標準品研究)以及GMP生產等服務

銳博生物年底將建成亞洲最大的GMP寡核酸藥物生產基地,規劃超過20,000平方米,其中生產車間達到2,700平方米,QC實驗室1700平方米,無菌灌裝和成品車間2,500平方米。單批次的凍干粉最大生產量達到20Kg,并擁有5條不同生產規模的生產線,通過靈活生產滿足客戶多樣化需求,充足的產能確保更經濟和更高效的交付項目。

我們致力于讓合作伙伴加快從概念到商業化生產和上市進程,節省寶貴的時間和成本,通過開展廣泛和深入的合作,全面助力更多創新核酸藥物走向臨床和上市并惠及全球。

參考文獻
[1]The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran.
https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/3992694/Medicines Co.’s PCSK9 drug succeeds in first Phase 3 test.
[2]https://www.biopharmadive.com/news/medicines-company-inclisiran-orion-11-pcsk9-ldl-cholesterol/561667/
[3] Setten et al., (2019). The current state and future directions of RNAi- based therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0017-4
[4] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063
[5] Nonclinical Safetry Evaluation of GalNAc-siRNA Conjugates. Retrieved August 26, 2019
https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2018/05/ABS_Capella-Slides_FINAL05092018.pdf
[6]N Engl J Med 2017; 376:1430-1440 DOI: 10.1056/NEJMoa1615758
[7]Jellinger PS et al. Endocr Pract. 2017 Apr;23(Suppl 2):1-87
[8] Maja M. Janas, et al. Selection of GalNAc-conjugated siRNAs with limited off-target-driven rat hepatotoxicity, Nature Communications 9: 723 (2018)
https://www.nature.com/articles/s41467-018-02989-4
[9]PCSK9 inhibition: A game changer in cholesterol management.
https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/cardiovascular-diseases/news/pcsk9-inhibition-a-game-changer-in-cholesterol-management/mac-20430713

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